Motoneuronerkrankungen
Motoneurone sind Nervenzellen, die Willkürbewegungen steuern, wie zum Beispiel Gehen, Schlucken und sogar Atmen. Klassische Beispiele von Motoneuronerkrankungen sind die amyotrophe Lateralsklerose (ALS), bei der Motoneurone in Gehirn und Rückenmark zugrunde gehen. Ebenso häufig ist die hereditäre spastische Spinalparalyse (HSP), bei der sich isoliert eine Schädigung der Gehirn-Motoneurone zeigt. Häufig lassen sich zugrundeliegende genetische Veränderungen identifizieren.
Für die Betroffenen haben diese Erkrankungen schwerwiegende Folgen. Die fortschreitende Schädigung dieser motorischen Nervenzellen führt zu schweren Einschränkungen der Mobilität und Lebensqualität durch Lähmung der Muskulatur. Da allerdings die Entstehung und Entwicklung dieser Erkrankungen noch nicht geklärt wurde, existieren bisher keine wirksamen Therapien.
Unsere Forschungsprojekte fokussieren auf ein besseres Verständnis der Krankheitsmechanismen unterschiedlicher Motoneuronerkrankungen unter Zuhilfenahme von humanen stammzellbasierten Modellen.
Hierzu nutzen wir die Möglichkeit der Herstellung von patienteneigenen Nervenzellen über humane induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) in der Zellkultur. Hierzu werden in der Zellkultur Hautzellen von betroffenen Patientinnen und Patienten sowie von gesunden Kontrollpersonen zu hiPSCs reprogrammiert. Daraufhin generieren wir isogene Kontrollen aus den Patienten-hiPSCs anhand der Genomeditierung. In diesen isogenen hiPSCs der Patientinnen und Patienten ist somit spezifisch die krankheitsverursachende Mutation repariert worden.
Diese Patienten-/ Kontrollpersonen- und "genomreparierten" hiPSCs differenzieren wir zu funktionellen kortikospinalen oder spinalen Motorneuronen und untersuchen sie auf krankhafte Veränderungen, insbesondere hinsichtlich Gen- und Proteinexpression sowie zellulärer und subzellulärer Struktur. Zudem charakterisieren wir das Signalverhalten der Nervenzellen mittels elektrophysiologischer Methoden. Schließlich testen wir Substanzen auf Ihre potentielle Wirksamkeit in der Zellkultur.
Auf diese Weise konnten wir bei Nervenzellen von HSP-Patienten mit Mutationen im SPG4-Gen ein Wachstumsdefizit der Nervenzellausläufer beschreiben, welches durch Ersatz des veränderten Proteins Spastin wiederhergestellt werden konnte (Havlicek et al., 2014).
In Motoneuronen von HSP-Patienten mit ursächlicher Mutation im SPG11-Gen zeigten wir ultrastrukturelle Veränderungen der Nervenzellausläufer (Perez-Branguli, Mishra et al., 2014); zusätzlich konnten wir die molekulare Ursache eines Entwicklungsdefizits der Nervenzellen identifizieren und hier gezielt mit einer pharmakologischen Therapie intervenieren (Mishra et al., 2016).